市场声音两极化,重组胶原蛋白是机遇还是骗
科学家光环、资本风口，重组胶原蛋白或将成为下一个顶流。
来源聚美丽作者
诗诗投资风向的转变，让上游的合成生物企业成为万众瞩目的焦点。其中，重组胶原蛋白是近两年崛起的一股新兴势力，逐渐呈现出超越透明质酸、多肽等其它生物原料，站上成分界顶流的趋势。
我们在感受到这一赛道“投资热”的同时，不免担忧重组胶原蛋白的功效真实性及含金量。被质疑身兼“规则制定者”和“参赛者”的重组胶原蛋白厂商们，也时刻面临着一个灵魂拷问：重组胶原蛋白是否为智商税？
本文，聚美丽邀请了市面上主要的胶原蛋白厂家以及行业专家，再度聚焦这个“老生常谈”的话题，进行了一次完整的探讨。
深陷功效舆论，揭秘重组胶原蛋白的护肤逻辑一个产业能否率先实现突破，并不取决于某一时刻的突发奇想，其背后是长期的经验积累。在重组胶原蛋白长达60多年的科研历史中，国内外实则处于同一起跑线，中国学者更是在重组胶原蛋白领域充分展示出卓越的研发水平和创新精神。
年是基因工程技术的应用初级阶段，中国女科学家范代娣的研发团队在这一年率先突破国际上重组胶原蛋白表达量低的瓶颈，找到了高效生产重组胶原蛋白的方法。这也成为了合成生物技术概念在化妆品行业兴起的一个预兆。
在往后的二十余年中，国内重组胶原蛋白经历了屡次产能扩大与升级，被一波波资本浪潮推向舞台中心。那么，抛开产业规模化不谈，重组胶原蛋白在功效护肤品中到底是怎样的地位？它的具体功效和作用途径到底是什么？
重组胶原蛋白的前世今生
在人们认识到重组胶原蛋白之前，更广为人知的概念应该是胶原蛋白。
作为哺乳动物体内含量最多、分布最广的功能性蛋白，胶原蛋白广泛分布于人体组织和器官中，占据了总蛋白质含量的25%-0%。其主要由特殊的三重螺旋结构链组合而成，具体结构图如下所示：
由图可知，原胶原为胶原蛋白的基本结构单元，每条原胶原链大约含有个氨基酸单体。原胶原肽链的一级结构具有(Gly-X-Y)n重复单位，X和Y可以为任意一种氨基酸，通常为脯氨酸和羟脯氨酸，少数为赖氨酸和羟赖氨酸。
而根据不同的氨基酸蛋白质编码，可形成的胶原蛋白类型多达29种，按照发现的序号命名，常见的有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型等。Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白构成了细胞外基质网状结构，是真皮层中最主要的胶原蛋白类型，因此应用最为广泛。
然而在实际应用中，动物源提取的胶原蛋白常因生物兼容性低，被质疑存在传染风险和排斥风险，并且在加工和应用过程中分子链易断裂、在应用中水溶性和均一性较差，存在诸如此类的应用限制。
为了开发更加安全的胶原蛋白，在基因工程、微生物技术的帮助下，重组胶原蛋白诞生了。
重组胶原蛋白是通过将胶原蛋白的天然基因序列，或重新优化设计的基因序列，导入特定的宿主细胞中培育，从而获得具有人体自身胶原蛋白特征以其主要功能的蛋白质。年国家药监局组织制定的《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》中，将重组胶原蛋白分为三大类：重组人胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白和重组类胶原蛋白。
最早在年，美国的医学博士UittoJ等就从人皮肤细胞体外培养中得到了Ⅰ型和Ⅲ型前胶原，开启了重组人源化胶原蛋白的研究。但当时由于表达量过低，该原料始终无法突破产量限制，步入产业化进程。
回到今天，国内的重组胶原蛋白厂家已经在产量上遥遥领先，而现有的更大难题，主要在于如何寻找完整的证据链，通过科学依据证明其功效。
重组胶原蛋白的护肤功效仅限于保湿？
正所谓树大招风。
从社媒舆论来看，自品牌商家打出重组胶原蛋白的护肤概念以来，这一原料就因为各种“抗老顶流”“全长基因序列”等宣传而饱受质疑。我们经常能看到号称“专业”的护肤博主发表长篇大论的檄文，控诉关于重组胶原蛋白功效的“真相”，认为该原料无法发挥进阶功效，止步于保湿。
“重组胶原蛋白连透皮吸收都困难”“重组胶原蛋白是新一轮的智商税，包括不限于口服、外用、涂抹等。”“日常护肤使用重组胶原蛋白只能起到基础保湿的作用”……这些声音至今还是不绝于耳。
重组胶原蛋白的保湿功效是毋庸置疑的。存在于皮肤内部的天然胶原蛋白可直接发挥大分子成膜保湿剂的作用，胶原蛋白富含羟基等极性集团；也可通过水合作用吸收水分以维持皮肤湿润，理论上可以结合自身质量10倍以上的水，并在受伤组织中防止微生物渗透。
不过，查阅学术资料可以发现，重组胶原蛋白最主要是作为一种修复材料，集中应用在医用敷料/医疗器械领域。由于功效护肤行业与医美赛道的重合度逐渐提升，这些研究基础不仅为重组胶原蛋白其带来功效背书，更帮助其在市场教育中取得了一定优势。
而关于重组胶原蛋白的护肤功效也在逐步深入过程中获得了实验数据层面的呈现。
比如，年发表在《日用化学工业》上的一篇研究中，通过体外测试人皮肤成纤维细胞和角质形成细胞，研究者们在皮肤功能性基因层面验证了重组胶原蛋白能促进CollagenⅠ、CollagenⅢ、Smad、MMP-1等基因的表达，从而能够促进胶原合成、抑制胶原降解，增强皮肤屏障和保湿，具备显著的抗皱功效。
在这些数据的支持下，重组胶原蛋白仅仅作为保湿成分的伪命题，也不再成立了。
巨子生物高级副总裁、首席技术官段志广回应道：“重组胶原蛋白的基础研究工作已经历经数十年，从生产技术、安全性和功效性等各个方法已经过反复验证，从分子水平、细胞水平到动物学实验验证乃至人体测试，相关研究工作尊重科学事实，以科研实验证明其安全性和有效性的原理和机制，促进细胞增殖、自身胶原蛋白分泌等越来越多的生物学功效正在被发掘。从目前对重组胶原蛋白的基础研究来看，在抗老和修复领域，重组胶原蛋白可以发挥重要的作用。”
溯华创始人/CEO李佳则指出，在动物源胶原蛋白占据了主要市场的时候，重组胶原蛋白借助合成生物技术充分地展示出其独特的优势，与胶原蛋白结构一致的同时具备更好的生物活性。在抗衰、美白、保湿、修护等领域，重组胶原蛋白能够更好地满足消费者多层次的需求。
事实上，与其它保湿成分相比，重组胶原蛋白的开发成本相对来说更高昂。再加上消费者对于胶原蛋白的天然认知主要和“抗老”划等号，因此抗老是与重组胶原蛋白适配性最高的赛道。
“胶原蛋白的功效在前期大量的科研和临床研究中已经被多方位证实。从功效机理来看，胶原蛋白在人体中主要通过胶原纤维对组织结构的支撑、细胞营养作用，以及针对有相应有受体的细胞产生的信号作用(包括相关细胞信号通路的激活，细胞增殖能力的提升，相关活性物质的分泌等等)，在个体层面体现出填充、抗皱，修护，嫩肤，亮肤、等功效。未来更多的合成生物学对于胶原蛋白的应用研究可能跟D打印，人体局部组织器官体外合成等领域有更进一步的联系。”芜湖英特菲尔生物制品产业研究院有限公司首席产品官刘军说道。
此外，锦波生物国际原料部高级产品经理杨慧敏还表示，未来，在功效护肤方向上，重组胶原蛋白除了保湿、抗衰紧致、维稳修护之外，在生发等方面还将会有理想功效。这里所说的功效都是人体临床功效。
透皮吸收被质疑，重组胶原蛋白如何渗透？
如果作为支撑型生物材料(例如三类医疗器械)来使用时，重组胶原蛋白本身不需要很好的渗透性，安全性和稳定性最为重要。然而，在谈到抗衰时，一个不容回避的问题就是透皮吸收。现阶段，重组胶原蛋白最大的阻碍就是关于皮肤渗透率的分歧。
知乎专业KOL胖博士说道：“首先，全序列胶原蛋白的分子量是非常大的。即使现在护肤品中会使用的胶原蛋白片段，分子量也基本在几千或上万。再加上，皮肤本身具备亲油性，而氨基酸是亲水性的，市面上由-4个氨基酸组成的多肽成分，其透皮吸收率甚至不高，更何况大分子量的重组胶原蛋白了。从这两个方面来看，重组胶原蛋白本身的吸收效果确实是现阶段这个原料面临的最大问题。”
关于这个问题，从学术文献的答案来看，主要也分为两大派。
传统认为分子量超过Da的成分难以透皮吸收，而胶原蛋白的分子量达到上万Da，似乎不太可能发挥作用。但去年，中国中医科学院去年发表的一篇SCI论文中得出了不同的结果。
研究者们在小鼠胸椎左侧剃光了毛的背部皮肤涂上分子量高达5万5千Da的重组胶原蛋白，在先进检测仪器二次谐波和双光子激发荧光显微镜中，观察胶原蛋白透皮吸收过程中的高分辨率图像。
结果发现，随着时间推移，重组胶原蛋白穿过了表皮层到达真皮层，在使用小时后，重组胶原蛋白渗透并分散在毛囊周围，这表明其可通过毛囊透皮吸收进入真皮层。
而对于皮肤渗透的质疑，国内胶原蛋白领域的主要品牌和厂家也做出了各自的回应。
创健医疗CMO林子解释道：“皮肤是人体最大的器官，而胶原蛋白最大的特点是生物材料，它和传统的化学合成成分不同，具备非常高的活性和良好的相容性，使其能够快速通过毛囊，而且其皮肤渗透性已经在很多文献中都有证明，也和我们观测到的实验现象一致。”
李佳也表示：“关于重组胶原蛋白不能渗透的问题，这或许不是一个科学问题，而是市场‘一哄而上’得出的结论。实际上关于Da的分界线，科学来源是口服药物的吸收效率，并不能完全适用于皮肤。当然，分子量越小越容易渗透是肯定的，如果能够实现大分子的非侵入式渗透是最好的。但对于重组胶原蛋白来说，小分子进入皮肤内由于降解速度过快，通常并不能完全发挥出功效，反而大分子胶原蛋白能够在体内保持更好的稳定性，对皮肤内部结构起到支撑的作用。”
段志广认为：“重组胶原蛋白的功能并不完全以分子量来衡量，更重要的还是其结构来决定。如果分子结构设计不当，大分子重组胶原蛋白也有可能没有好的功能，理论上，对于单链的重组胶原蛋白，全长结构由于氨基酸序列完整，所有原始的功能都没有缺失，是最为理想的基础原料，但是构成重组胶原蛋白的氨基酸序列，即使只有三个氨基酸的三肽，依然可能会有较为强大的生物学功能，比如GAA(甘氨酸-丙氨酸-丙氨酸)经过试验验证就发现其有良好的生物学功能。”
刘军则表示，分子量并不是比较物质空间结构大小的唯一指标，作为外用的胶原蛋白，不能单纯的从分子量来考察重组胶原蛋白的渗透性。
但解决渗透效率的问题，仍然是目前重组胶原蛋白在应用层面的重中之重。目前各种促渗和促进皮肤吸收的技术手段(例如脂质体包裹技术、纳米载体共输送技术等)为胶原蛋白的渗透提供了更好的帮助。
借助创新技术改良重组胶原蛋白的皮肤吸收率是在应用过程中有必要考虑的，胖博士说：“一方面我们可以通过结构修饰试着改变重组胶原蛋白的亲水性，另一方面也可以通过合适的载体递送系统，或者配方中的促渗技术去提升重组胶原蛋白的吸收率。”
与人同源，重组胶原蛋白的真相是什么？随着产能结构的不断优化，2年国内重组胶原蛋白市场规模已增至亿元。据了解，巨子生物、锦波生物、创建医疗和聚源生物目前处于国内市场的第一梯队，这4家企业产品占据了国内市场的98%，在重组胶原蛋白领域分庭抗礼。
各家胶原蛋白厂商都想铆足劲占据“第一”的位置，而不同的产品类型中，重组人源化胶原蛋白是所有厂家都在争夺的一块“蛋糕”。对于品牌和消费者来说，怎样去辨别哪家原料更好，成为了他们最关心的一个问题。
可以看到，各厂家无非是在不同类别的胶原蛋白基础上，截取不同的核心功能片段进行重构，这是最显著的差异。
对此，林子做了一个形象的比喻：“大家在选择不同片段的时候，其实不同的片段承载的是不同的功能，比如整合素位点。作为活性材料不同功能目标的位点设计，会带来与人体内细胞的反应也会产生变化，可以将这些蛋白活性位点和细胞受体分别比作钥匙和锁。所以我们在不同的片段设计中，其实是为了找不同的钥匙，去适配打开细胞的特定的细胞受体，也就是锁。有的厂家研究相对比较长的片段设计，就有了更多的整合素位点，就相当于打造了一个钥匙串，能够和细胞的多种功能区块产生反应。也因为功能区的差异是巨大的，因此每个蛋白设计师都拥有不同的设计思考。”
从具体产品来看，锦波生物主打的是重组人源化Ⅲ型胶原蛋白，宣称%与人体同源，其结构主要由三条基因序列完全相同的单链组成三螺旋结构，该产品主要用于胶原蛋白的填充植入。
而另一家头部企业巨子生物，目前宣称已经实现一系列重组胶原蛋白的生物合成，包括不同分子量的多种重组胶原功能片段及“全长”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型重组胶原蛋白。
以巨子生物在2年申请的一项专利为例，其中提到，巨子生物分子库中的一种大分子I型重组胶原蛋白分子由来自天然人I型胶原蛋白的短氨基酸序列作为重复单元进行多次重复而构成，所述短氨基酸序列为GAPGAPGSQGAPGLQ，重复次数为75-次，得到的重组胶原蛋白分子量在KD以上，在水溶液中具有极好的稳定性。
虽然在核心片段上存在最显著的差异，但这些产品也有一些共通之处。其中最大的共同点就是“%与人体同源”，这背后意味着，重组胶原蛋白的所有核心片段均来自人体胶原蛋白。
“人源序列相同与重组胶原蛋白的内在联系，主要是带来更强的生物的相容性，也就是让皮肤能够更容易、更安全地利用重组胶原蛋白。”林子解释道。
而胖博士则认为，“%人体同源”是非常有必要的，只不过，现阶段重组胶原蛋白还没有经过系统的研究，重组胶原蛋白中具体包含的胶原单位到底多长会比较好？这还需要经过很长时间研究才能得出系统结论。现在，每家筛选的片段、序列都不一样，所以市场更需要有一个标准，指导我们同步测出不同序列最终造成的功效差异。
当然，关于这个说法到底是否合适，我们还需要“具体问题具体分析”。首先从字面意义来看，部分厂家主打的“序列完全相同”存在一定的误导成分。
杨慧敏说道：“我们要注意区分是真正和人体胶原完全序列相同，还是和所设计的序列完全相同。比如，设计序列中含有很多外源性氨基酸，但是生产出来和设计的序列完全相同，那其实并不是完全与人体同源。作为人体结构材料（非药物，作为药物是允许有风险的），不和人体%同源的，会有潜在的、未知的风险。
其次，氨基酸序列完全与人体胶原蛋白相同，似乎并不等同于功效会更好。
刘军表示：“据我所知，目前运用比较成熟的合成生物蛋白药物，如干扰素，胰岛素(最早运用的蛋白质药物)，生长激素等，都是经过一定程度修饰，而不是%与人体序列相同的。但是他们能很好的解决疾病问题，同时也能保证安全。”
他认为：“目前重组胶原蛋白百家争鸣，每一个产品都有自己的优势。从标准的角度来说，如果能从护肤品的安全、稳定、有效这三个层面出发，针对重组胶原蛋白提出更理性科学的检测和鉴定指标，那么重组胶原蛋白的行业标准是可以统一的。”
那么，评价重组胶原蛋白质量的标准有哪些方面？
据了解，早期重组胶原蛋白应用在医药和医疗器械领域时，都是一些大分子的结构，但在护肤品领域，人们发现渗透性的问题难以解决，于是部分厂家只能通过酶切的方式缩小分子量，但这同时也破坏了三螺旋结构，使其无法到达皮肤内部并维持良好的支撑作用，与其原本应发挥的抗皱功能背道而驰。
而在今年9月2日举行的第三届重组胶原蛋白科学家论坛上似乎给出了回答。据悉，国内外专家团队已经对重组胶原蛋白的质量评判达成了共识，关键在于“序列一致、结构一致、活性一致”三个方面。
其实不管是序列、结构还是功效活性，对于重组胶原蛋白来说虽然不是“缺一不可”，但都属于“加分项”。
比如，杨慧敏认为，筛选核心功能区的依据之一是能形成三螺旋结构，不能形成三螺旋结构的不能算是核心功能区，所以结构是影响重组胶原蛋白最关键的要素。
根据刘军的介绍，胶原蛋白首先应该有一个结构基础，也就是能发挥出胶原蛋白作用的结构，蛋白作为一个生物大分子很多时候发挥其功效都需要一定的空间结构来更好的发挥一个蛋白所具有的的综合性功效，因为细胞内外大多数的信号识别都需要物质有一个结构基础，才能产生特异性的功效和作用。其次，胶原蛋白中不同区域的氨基酸序列其作用和功效还是有部分差异的。并且胶原蛋白的稳定性和与氨基酸的构成和排列有很大的关系。
所以，为了单纯的追求某一个方面而舍弃了其它因素，并不能完全发挥出其最大功效，需要在产品的应用过程中去考虑弥补一些“遗憾”。
李佳同样认为，如果既能找到功能片段，又能够做到三螺旋的结构，既保证原料能够充分发挥应有的功效，又能在皮肤内以稳定的结构存在，这是重组胶原蛋白的最佳状态。这本质上考验的是，我们如何以各种连接手段将各种功效片段相连，让它在一次性涂抹中发挥最大限度的作用。如何在应用导向、应用场景和研发方向下，进行有价值的工作，开发出最符合这个功效片段的连接方式。
此外，胖博士还提出，除原料技术层面之外，最核心的是最终落实到功效，这就需要解答几个问题。第一，重组胶原蛋白是不是真的能够透皮吸收？如果不能透皮吸收它要怎么发挥功效？第二，从各种层面上怎么完整证明它的功效？因为如果是单纯的细胞层面，或者是皮肤模型层面，实际和我们使用的效果差异是比较大的。
距离成为成分顶流，重组胶原蛋白还需要跨越“大山”随着重组胶原蛋白、环肽、喜默因、麦肤因等成分的出现，中国原料的赛道正在扩容。前段时间，可复美与美ONE、新世相联袂推出的《成分中国·原料之战》刷屏朋友圈，让重组胶原蛋白的中国原料形象得到了进一步的深化。
与大多数代表中国原创科研能力的原料相比，重组胶原蛋白的经历有很大的区别。它赶上了合成生物的时代风口，先形成了较大的市场体量，之后再逐渐完善基础研究和应用研究。
李佳认为：“基础研发的投入成本太大，很多小型企业并不能承担起这个费用。以重组胶原蛋白为代表的中国原料还有很长的路要走，好的一面在于因为国内的胶原蛋白企业都是医疗器械或者药企出身，他们相对来说更加敬畏原创研发，且已经搭建了从基础研究到工艺、应用的一系列标准和体系，而并不是单纯在原料应用层面钻牛角尖。”
在功效护肤领域，重组胶原蛋白需要克服的困难还有很多。首先，重组胶原蛋白的市场教育程度仍然有待提升，其中很大的一个原因是在现阶段的研究初期，重组胶原蛋白的科学逻辑仍然没有理清，难以服众。
在行业内常听到的问题比如，重组胶原蛋白的分子量划分标准和不同分子量对应的功效是什么？重组胶原蛋白的具体透皮吸收过程以及背后的功效机理？不同类型的重组胶原蛋白该如何构建？目前暂时没有标准答案。
其次，重组胶原蛋白存在技术瓶颈，比如结构设计难、生物学活性表征难、透皮技术难度高、行业标准不规范等问题。在兴起的重组胶原蛋白行业，鱼龙混杂、以次充好的现象也时刻存在。
随着各企业对重组胶原蛋白研究的持续推进，原料创新的方向也越来越多。
有的厂家研究更多的胶原蛋白种类，开发出微量存在于头发中的XVII型重组人源化胶原蛋白，如创健医疗、锦波生物均有所布局。据杨慧敏介绍，锦波生物研究发现，XVII型重组胶原蛋白在离体皮肤模型测试上，其再生4，7，17型胶原蛋白、巢蛋白等指标上表现出特别优异的功效，离体皮肤模型与分子模型、细胞模型不同，它是更接近人体临床功效的模型，这同时也能说明胶原是经过了透皮吸收的，从而产生了功效。
此外，百植萃更是率先将XVII型重组人源化胶原蛋白作为一种全新的抗衰老成分，应用在其新品“17胶原精华”中。
也有的厂家着力于基础研究的搭建，从功效研究的角度，借助高科技成像技术呈现出重组胶原蛋白的功效优势。比如，国内生物科技企业美神生物集团旗下的科学护肤品牌STEEHILL溯华，该品牌自研出一种名为“C婴儿胶原”的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白，并首创人体活体渗透实验，将这种大分子胶原蛋白的渗透实现了全程可视化，证明其能够渗透至真皮层发挥功效。
目前，品牌在此基础上，配合多肽、水解胶原等生物技术成分，推出了C系列产品，涵盖面膜、精华液、精华水。眼霜、胶原霜等SKU。
李佳继续说道：“现在化妆品领域研究最充分的是III型胶原蛋白，不管是最新的XVII型胶原蛋白，还是分子量的研究，胶原蛋白创新的关键在于两个方面，功效研究和应用场景。企业一定要依托自己的核心能力去做相对应的创新，只有对序列结构有了深入的了解，才能发散更多想象力，开发更多跳脱出传统思想的应用场景。比如，重组胶原蛋白在精准抗衰、数字化生命领域，我相信未来也将拥有更多成果转化。”
刘军也表示：“人体里的胶原蛋白有很多种，基于现有的技术和市场需求，未来会有更多的胶原蛋白产品推向市场。胶原蛋白的创新后面可能集中在基于皮肤细胞外基质的多种蛋白(ECMP)进行联合使用，从而发挥出综合性的护肤效果。因为很多的护肤需求最终落地的方向都是皮肤细胞外基质的平衡和补充，单一的胶原蛋白很难做到多维度和多种类的补充和平衡。所以胶原蛋白的研发和生产企业都会在这个方向结合自身的技术进行相应的突破，例如多种蛋白的联合表达，同一种蛋白的不同型号融合表达等。”
关于未来重组胶原蛋白的更多可能性，林子总结道，首先是更多类型胶原蛋白的探索和投入，开发更多的基因序列组合和功能，其次是不同的片段可能带来的活性以及在应用上的表达，这方面也需要做更多的研究，最后在产业规模的量级扩大化和制备工艺的标准化上，怎样通过底盘细胞的设计解决生产侧的效率、成本问题。
总的来说，在中国原料热度水涨船高，合成生物时代带来的市场红利下，重组胶原蛋白的未来是值得期待的。而现阶段，关于重组胶原蛋白引起的争议或舆论声，也逐渐在品牌们的科普和教育下，越来越微弱。
怎样消除大众对于重组胶原蛋白的固板影响，以统一的内部语言体系输出科学内容，摆证据讲事实，仍然道阻且长。
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